Impacto de rituximab (Rituxan) …

Impacto de rituximab (Rituxan) ...

Abstracto

Linfoma no Hodgkin (LNH) es la neoplasia maligna hematológica más común en adultos, de los linfomas de células B que representan el 85% de todos los linfomas no Hodgkin. El avance más importante en el tratamiento de neoplasias malignas de células B, desde el advenimiento de la quimioterapia de combinación, ha sido la adición de la rituximab anticuerpo anti-CD20 monoclonal (Rituxan). Ya que su actividad como agente único inicialmente reportado en linfomas indolentes en 1997, el papel de rituximab se ha ampliado para cubrir los linfomas indolentes y agresivos tanto.

Palabras clave: rituximab, linfoma no Hodgkin

INTRODUCCIÓN

NHL abarca un grupo heterogéneo de linfomas que han sido clasificados de varias maneras. En 1995, la Organización Mundial de la Salud desarrolló una clasificación que incluye una combinación de la morfología, inmunotipeo, características genéticas, y los síndromes clínicos. El objetivo fue definir entidades de la enfermedad de células B, células T y células asesinas naturales (NK) que los patólogos pueden reconocer y que tenían relevancia clínica. Los linfomas se dividen en categorías en función de su comportamiento clínico (indolente y agresivo, o altamente agresivos). 2 actualizaciones más recientes de esta clasificación han aclarado algunas entidades menos comunes pero han dejado el esquema general intacta. 3

La terapia de anticuerpos dirigidos contra CD20 ha tenido el impacto clínico más importante hasta la fecha. CD20 se cree que está implicado en la regulación del calcio intracelular, el ciclo celular y la apoptosis. CD20 no está derramada, modula, o internaliza tras la unión de anticuerpos significativamente, por lo que es un objetivo ideal para la inmunoterapia pasiva. 5

Fase 1 de pruebas de dos dosis de rituximab (500 mg / m 2 y 375 mg / m2 durante cuatro semanas) mostraron una respuesta clínica con ninguna toxicidad limitante de la dosis. 12 La dosis semanal de 375 mg / m 2, dada durante cuatro semanas, fue seleccionado para una evaluación adicional de fase 2 y actualmente es la dosis de un solo agente estándar y horario. Desde esta primera actividad se informó, el papel de rituximab se ha ampliado para incluir los linfomas indolentes y agresivos tanto.

TRATAMIENTO

Indolente, linfomas de bajo grado

A diferencia de los linfomas agresivos, linfomas de células B indolentes no se considera curable con terapias convencionales. Muchos pacientes se observaron durante períodos prolongados sin necesidad de tratamiento. 13 En un estudio, más del 50% de los pacientes permanecieron sin tratamiento durante un período promedio de casi seis años después del diagnóstico. 14 Los objetivos del tratamiento se centran en mantener una buena calidad de vida con síntomas mínimos. Las indicaciones para el tratamiento incluyen la presencia de síntomas B (fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso), el compromiso de la función normal de órganos, enfermedad voluminosa, o la presencia de citopenias resultantes de afectación de la médula. La transformación de un patrón histológico agresivo garantiza que el tratamiento para el componente agresivo.

La terapia inicial para el linfoma indolente (folicular)

Ensayos aleatorios mediante Rituximab en primera línea y ajustes en recaída en linfomas indolentes

El uso de rituximab como tratamiento de primera línea en pacientes con tumores de bajo-carga, NHL indolente, Colombat et al. informó un PRO del 73%. 18 resultados de seguimiento a largo plazo de la fase 3 aleatorizado completado R ituximab mi xtended S chedule O r R e-tratamiento T rial (RESORT, ECOG 4402 [Eastern Cooperative Oncology Group]) aún están pendientes. En este estudio aleatorizado, los pacientes recibieron cuatro tratamientos semanales de rituximab. La repetición del tratamiento y luego se administra en una sola dosis de rituximab cada tres meses o cuando progresión de la enfermedad con cuatro dosis semanales. El objetivo del estudio es definir el beneficio de la terapia de mantenimiento o re-tratamiento con rituximab (en términos de tiempo de requerir una terapia distinta de rituximab) cuando se documenta enfermedad progresiva.

Rituximab también fue probado en combinación con ciclofosfamida, hidroxidaunorubicina (doxorrubicina), Oncovin (vincristina) y prednisona (R-CHOP) como terapia de primera línea en 428 pacientes con linfoma folicular en un estudio aleatorizado de fase 3 con tres años de seguimiento. 21 Esta combinación mostró una prolongación significativa del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (PAG 0,001) y la duración prolongada de la remisión (PAG = 0,001) con la adición de rituximab. Se observó una ORR, mayor en el grupo que recibió R-CHOP (96%), en comparación con CHOP solo (90%) (PAG = 0,011). Incluso con un seguimiento a corto plazo, las tasas de supervivencia global mejoró en el grupo que recibió quimioterapia y rituximab (PAG = 0,016).

Un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorios evaluó el valor de la adición de rituximab a la quimioterapia convencional para 1.943 pacientes con linfoma folicular, linfoma de células del manto, y otros linfomas indolentes. 23 Este análisis demostró la mejora de la supervivencia global con la combinación, como sigue:

razón de riesgo (HR) para la mortalidad, 0,65

Recaída / refractario indolente linfoma no hodgkiniano

El ensayo fundamental sobre la que se basa la aprobación inicial de rituximab demostró la eficacia drogas como agente único en recaída / refractaria NHL indolente. 15 Re-tratamiento con rituximab solo en 57 pacientes con bajo grado FL que habían respondido previamente a un solo fármaco rituximab produjo una tasa de respuesta del 40% y una duración similar de respuesta, lo que indica la sensibilidad a la repetición del tratamiento con el mismo agente. 24

Rituximab con bendamustina (Treanda, Cephalon) se estudió en un ensayo de fase 2 en pacientes con recaída de la enfermedad. Se encontró que esta combinación es muy eficaz, con un PRO de 92%. 28

Terapia de mantenimiento para el linfoma folicular

Los ensayos muestran un beneficio para el mantenimiento con rituximab después de la terapia de inducción para los linfomas indolentes

El Grupo Suizo para la Investigación Clínica del Cáncer (SAKK) evaluó rituximab de mantenimiento después de la inducción con la monoterapia con rituximab en un ensayo de fase 3 en pacientes recién diagnosticados con NHL y en pacientes previamente tratados con LF. 32 En este estudio, el programa de mantenimiento consistió en cuatro infusiones a intervalos de dos meses. supervivencia libre de eventos fue significativamente mayor entre los pacientes que recibieron este programa de mantenimiento.

ECOG 1496 fue un estudio que comparó el uso de rituximab de mantenimiento con la observación después de la inducción con un régimen de quimioterapia sin rituximab (CVP) en 282 pacientes con diagnóstico reciente de FL. 34 La mejora en la supervivencia libre de progresión a los tres años (68% frente a 33% rituximab con CVP; PAG 0,001) y la supervivencia global a los tres años (91% vs. 86%, respectivamente; PAG = 0,08) se observaron en el grupo de mantenimiento. En la configuración de una recaída, se encontró que el uso prolongado de rituximab para ser beneficioso a una mayor supervivencia libre de progresión cuando se usa después de CHOP o R-CHOP y después del tratamiento con R-FCM. 26. 35

Aunque existe evidencia significativa para la mejora de la supervivencia libre de progresión con el uso de la terapia de mantenimiento para el FL, el beneficio en términos de supervivencia global sigue siendo controvertido. Además, debido a diferentes programas de dosificación se utilizaron en estos estudios, están disponibles para el programa de dosificación óptima de la terapia de mantenimiento y la duración recomendada de este tratamiento no hay datos.

El rituximab más quimioterapia: efecto sobre la supervivencia en el linfoma folicular

En un segundo análisis, el Southwest Oncology Group (SWOG) estudió la supervivencia de los pacientes con FL en tres grandes ensayos clínicos aleatorios entre 1974 y 2000. 38 Las tasas de supervivencia mejoradas durante este período de tiempo. La mayor mejora se observó con el enfoque más reciente de tratamiento que consiste en CHOP con un anticuerpo monoclonal anti-CD20.

Estas observaciones pueden atribuirse a varios factores, entre ellos la mejora de las medidas de apoyo para el cuidado, mejoras en la educación de los médicos y pacientes, y mejores tratamientos de las recidivas y transformadas. 39 A pesar de estas incertidumbres en cuanto a su efecto sobre la supervivencia global, está claro que el rituximab ha avanzado sustancialmente el tratamiento de los linfomas indolentes en la última década.

Difusa grande linfoma de células B

Sin tratamiento previo Grande Difuso linfoma de células B

Los ensayos que utilizaron para Rituximab difuso de células B grandes linfomas en la primera línea Marco

Un análisis a largo plazo a los siete años ha confirmado el beneficio de la adición de rituximab. 46-Evento libre de la supervivencia (42% con el R-CHOP 25%; PAG 0,0001), la supervivencia libre de progresión (52% vs. 29%, respectivamente; PAG 0,0001) y la supervivencia libre de enfermedad (66% vs. 42%, respectivamente, PAG = 0,0001) fueron todas estadísticamente mejor en los pacientes tratados con la terapia de combinación.

Recaída / refractario linfoma difuso grande de células B

La combinación de rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido (R-ICE) se evaluó en DLBCL recaída de citorreducción previa al trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TPH). 52 Treinta y seis pacientes elegibles recibieron rituximab más ICE (RICE), y 34 pacientes recibieron los tres ciclos planificados. La tasa de RC fue del 53%, significativamente mejor que la tasa CR 27% (PAG = 0,01) alcanzado entre los 147 pacientes del grupo control histórico consecutivos similares con DLBCL trató con hielo; la tasa de PR fue del 25%. La supervivencia libre de progresión en pacientes sometidos a trasplante después del arroz fue marginalmente mejor que la de 95 controles históricos consecutivos sometidos a trasplante después de ICE solo, pero los resultados no alcanzó significación estadística (54% vs. ARROZ con el 43% con el ICE solo en dos años , respectivamente; PAG = 0,25). Los resultados preliminares del estudio (CORALCo Juicio en llaborative R transcurrido UN ggressive L ymphoma) demostraron una disminución de la respuesta al rituximab en el entorno de recuperación de los pacientes previamente tratados con regímenes que contienen rituximab. 53

En un estudio de fase 2, rituximab se evaluó además de etopósido, prednisona, Oncovin (vincristina), doxorrubicina y ciclofosfamida (EPOCH) en pacientes con recaída o refractario NHL agresivo. 54 El PRO del 68% incluido el 28% de los pacientes en remisión completa. A los tres años, la supervivencia libre de eventos y las tasas de supervivencia fueron del 28% y 38%, respectivamente.

Terapia de mantenimiento para el linfoma difuso grande de células B

A diferencia de la situación con linfomas indolentes, no hay ningún beneficio evidente para rituximab de mantenimiento en DLBCL. En un ensayo ECOG, los pacientes que respondieron fueron asignados al azar para recibir mantenimiento con rituximab o la observación sola. 48 supervivencia libre de fracaso de dos años fue del 76% para la terapia de mantenimiento y 61% para la observación sola, pero estas cifras estaban confusos, dependiendo de si se utilizó inicialmente rituximab. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia cuando rituximab fue incluido, ya sea como el mantenimiento o como terapia de inducción. La supervivencia libre de fracaso se prolongó con la terapia de mantenimiento después de CHOP, pero no después de R-CHOP. Este estudio confirma el papel de R-CHOP como tratamiento estándar de primera línea en pacientes con DLBCL mayores, con terapia de mantenimiento para ser utilizado sólo para los pacientes no tratados previamente con rituximab.

EFECTOS ADVERSOS

neutropenia de comienzo tardío se ha descrito como una posible complicación de la adición de rituximab a la quimioterapia. 59 En un estudio retrospectivo, los pacientes que recibieron quimioterapia más rituximab para CD20 +, LNH de células B tenían una mayor tasa de aparición tardía neutropenia en comparación con los controles históricos que recibieron quimioterapia sola.

leucoencefalopatía posterior reversible (RPLE), un síndrome neurológico subaguda que se manifiesta como dolor de cabeza, ceguera cortical y convulsiones con un aspecto característico en la resonancia magnética (MRI), también se ha descrito en casos raros. 61. 62 No está claro si estos eventos están directamente relacionados con rituximab, porque la mayoría de estos pacientes han recibido múltiples terapias, pero RPLE también se ha reportado después de otros productos terapéuticos de anticuerpos y moléculas pequeñas. También se han reportado arritmias cardíacas, toxicidad renal y obstrucción intestinal con perforación. 57

Rituximab induce la depleción de células B, que pueden comprometer el sistema inmune; Sin embargo, la recuperación de la población normal de células B se produce por lo general de seis a nueve meses después de la interrupción del tratamiento. 15 A pesar de este agotamiento, rituximab no ha sido definitivamente demostrado que causa una disminución significativa en los niveles circulantes de inmunoglobulina, aunque esto puede ocurrir con las estrategias de mantenimiento más prolongados. estables los niveles de inmunoglobulina es probable que refleje que las células plasmáticas son de larga vida y no expresan CD20.

En un estudio prospectivo, van der Kolk et al. investigado el efecto de rituximab en la respuesta inmune humoral a dos antígenos primarios y dos antígenos de recuerdo. 63 Después del tratamiento con rituximab, la respuesta inmune humoral a los antígenos de recuerdo se redujo significativamente en comparación con la respuesta antes del tratamiento.

DIRECCIONES FUTURAS

CONCLUSIÓN

A pesar de estos avances, sigue habiendo dudas, principalmente en el campo de los linfomas indolentes. Más investigación está en marcha para establecer la óptima programación, el tiempo y la duración de mantenimiento con rituximab. Los informes de los ensayos clínicos que demuestran un seguimiento más largo del linfoma indolente Se esperan ansiosamente en un intento por aclarar el efecto de rituximab en la supervivencia global.

Notas al pie

Referencias

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Se proporcionan artículos de farmacia y terapéutica aquí por cortesía de MediMedia, EE.UU.

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